人无骨而不立,骨无关节而不活，若没有健康的骨骼,幸福生活又从何谈起？骨骼是身体最重要的组织之一，起着不可替代的作用。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）定义，骨质疏松症是一种骨量减低和骨组织微结构退化，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。

随着社会人口老龄化的进展，骨质疏松症的发病率将会越来越高，尤其是绝经期女性，其发生骨质疏松症的风险较男性更高。目前骨质疏松症的治疗方法有限，药物的治疗虽然有一定成效，但是药物并不能使其彻底根治且需长期服用，还存在着副作用的问题。健康的骨骼有赖于新骨形成与旧骨吸收之间达到平衡。不过激素、免疫功能和代谢途径的改变都有可能破坏这种平衡，导致骨质疏松症等疾病。

肠道微生态与骨骼健康

近年来，出现了一个新的科研领域-骨微生物学 (Osteomicrobiology), 研究微生物在骨骼健康中所起到的的作用，以及微生物组对出生后骨骼发育、骨骼老化和病理骨质流失的调控机制^[1]，其中益生菌的健康效应也逐渐被挖掘。目前已从不同角度（炎症因子、基因配体、信号通路、破骨细胞、钙离子吸收等）证实益生菌可参与免疫细胞和骨细胞之间相互作用，干预骨质疏松症。

益生菌如何维持骨骼健康？

1. 益生菌在肠道内的消化作用及代谢产物可补充骨骼发育所需

益生菌为有利于机体健康的微生物，广泛应用于胃肠道消化疾病的防治。益生菌可通过胃酸及胆盐环境的考验定殖于肠道中，分解体内食物，并释放钙，镁和其他重要的骨矿物质，益生菌的代谢产生维生素D、C、K、叶酸及短链脂肪酸 （Short chain fatty acid, SCFA）等 ^[2,3]也可补充骨骼发育所需。

益生菌促进骨骼健康

2. 通过调节肠道微生态防止骨流失

当身体血液钙含量太低时，身体会分泌甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH），从而激活破骨细胞，将骨骼中的钙释放到血液中。益生菌干预肠道微生态进一步调节 PTH 水平，防止骨丢失维持骨骼健康；此外，经研究证实，肠道微生态环境下代谢所产生的SCFA，可有效抑制炎症^[4]，调节宿主^[5,6] 的免疫反应，支持薄弱的肠上皮屏障^[7,8]，促进损伤后的上皮发育和修复反应^[9-11]。在德国进行的人体临床试验发现，适当地补充膳食纤维，可增加受试者 SCFA 水平的提高。另外，益生菌可刺激活化免疫细胞（T 淋巴细胞，B 淋巴细胞及树突状细胞），分泌多种细胞因子，并与多种细胞因子间相互作用，通过信号通路的正负反馈调控，调节造骨细胞和破骨细胞的分化与增殖平衡。

目前许多研究证明益生菌及其发酵乳有助于骨骼健康。动物试验证实益生菌可预防卵巢切除^[12]、牙周病和糖尿病引起的骨质流失^[13-16]；人体临床试验也发现，摄入开菲尔发酵乳后，男性的骨密度增加^[17]，老年妇女补充益生菌后骨量有明显的变化^[18]，停经后女性食用益生菌后可提升髋骨总骨密度^[19]。种种证据显示，适当补充肠道有益菌及其发酵产品，既能够促进胃肠道消化、吸收功能，又能活化免疫系统，影响造骨与破骨细胞生成与分化，改善骨质疏松症状，对于老年、更年期女性族群以及骨量需求较大的青春期族群，维持骨骼的健康皆有一定的助益，相较于市面上的药物，无副作用疑虑。期待未来益生菌在骨质疏松方面的研究会取得更大的突破，造福人类。

参考文献

1. Hsu E and Pacifici R. From Osteoimmunology to Osteomicrobiology: How the Microbiota and the Immune System Regulate Bone. Calcif Tissue Int. 2018. 102: 512-521.

2. Crittenden RG, Martinez NR, Playne MJ. Synthesis and utilisation of folate by yoghurt starter cultures and probiotic bacteria. Int J Food Microbiol. 2003. 80: 217–22.

3. Arunachalam KD. Role of bifidobacteria in nutrition, medicine and technology. Nutr Res. 1999. 19: 1559–1597.

4. Jones RM, Mercante JW, Neish AS. Reactive oxygen production induced by the gut microbiota: pharmacotherapeutic implications. Curr Med Chem. 2012. 19: 1519–1529.

5. Scholz-Ahrens KE, et al. Prebiotics, probiotics,and synbiotics affect mineral absorption, bone mineral content, and bone structure. J Nutr. 2007. 137: 838S–846S.

6. Yan F, Polk DB. Probiotics and immune health. Curr Opin Gastroenterol. 2011 27: 496–501.

7. Ardita CS, et al. Epithelial adhesion mediated by pilin SpaC is required for Lactobacillus rhamnosus GG-induced cellular responses. Appl Environ Microbiol. 2014. 80: 5068–5077.

8. Wentworth CC, Jones RM, Kwon YM, Nusrat A, Neish AS. Commensal-epithelial signaling mediated via formyl peptide receptors. Am J Pathol. 2010. 177: 2782–2790.

9. Jones RM, et al. Lactobacilli modulate epithelial cytoprotection through the Nrf2 pathway. Cell Rep. 2015. 12: 1217–1225.

10. Alam A, et al. Redox signaling regulates commensal- mediated mucosal homeostasis and restitution and requires formyl peptide receptor 1. Mucosal Immunol. 2014. 7:645–655.

11. Jones RM, et al. Symbiotic lactobacilli stimulate gut epithelial proliferation via Nox-mediated generation of reactive oxygen species. EMBO J. 2013. 32: 3017–3028.

12. Britton RA, et al. Probiotic L. reuteri treatment prevents bone loss in a menopausal ovariectomized mouse model. J Cell Physiol. 2014. 229: 1822–1830.

13. Messora MR, et al. Probiotic therapy reduces periodontal tissue destruction and improves the intestinal morphology in rats with ligature induced periodontitis. J Periodontol. 2013. 84: 1818–1826.

14. Zhang J, Motyl KJ, Irwin R, MacDougald OA, Britton RA, McCabe LR. Loss of bone and Wnt10b expression in male type 1 diabetic mice is blocked by the probiotic Lactobacillus reuteri. Endocrinology. 2015. 156: 3169–3182.

15. Collins FL, et al. Lactobacillus reuteri 6475 increases bone density in intact females only under an inflammatory setting. PLoS One. 2016. 11: e0153180.

16. Tyagi AM, et al. The microbial metabolite butyrate stimulates bone formation via T regulatory cell-mediated regulation of WNT10B expression. Immunity. 2018. 49: 1116–1131.

17. Jafarnejad S, Djafarian K, Fazeli MR, Yekaninejad MS, Rostamian A, Keshavarz SA. Effects of a multispecies probiotic supplement on bone health in osteopenic postmenopausal women: a randomized, double-blind, controlled trial. J Am Coll Nutr. 2017. 36: 497–506.

18. Nilsson AG, Sundh D, B khed F, Lorentzon M. Lactobacillus reuteri reduces bone loss in older women with low bone mineral density: a randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial. J Intern Med. 2018. 284: 307–317.

19. Takimoto T, et al. Effect of Bacillus subtilis C-3102 on bone mineral density in healthy postmenopausal Japanese women: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Biosci Microbiota Food Health. 2018. 37: 87–96.

(作者:伊利集团乳业技术研究院 科学家 刘锦浲、高级工程师 马霞)